由首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院與北京藥理學(xué)會聯(lián)合主辦的“2018宣武I研會-藥物早期臨床研究關(guān)鍵技術(shù)研討會”于9月14-16日在北京成功舉辦。本屆宣武I研會主要關(guān)注仿制藥一致性評價中臨床關(guān)鍵技術(shù)、創(chuàng)新藥早期臨床研究關(guān)鍵技術(shù)。來自法規(guī)監(jiān)管機構(gòu)、制藥企業(yè)、臨床研究機構(gòu)、CRO、學(xué)術(shù)單位的400多名同行參加了本次交流。

大會執(zhí)行主席張?zhí)m教授（首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院）主持了開幕式。

近年來，F(xiàn)DA、EMA等法規(guī)機構(gòu)，各大制藥企業(yè)都采用建模與模擬技術(shù)促進監(jiān)管科學(xué)和研發(fā)效率。本屆宣武I研會在9月14日上午開設(shè)“建模與模擬專題討論”，邀請了北京協(xié)和醫(yī)院胡蓓教授，上海凡默谷陳濤總監(jiān)分享了建模與模擬技術(shù)在創(chuàng)新藥研發(fā)中的應(yīng)用。

北京協(xié)和醫(yī)院 胡蓓教授

胡蓓教授報告題目為：建模與模擬在FIH試驗中的應(yīng)用。胡蓓教授指出首次人體預(yù)測的臨床試驗的研究首先要明確目標(biāo)，即需要解決的問題是哪些，比如初步評估安全性、耐受性、評估ADME、暴露量與毒性的關(guān)系等。臨床研究中需實時快速地評估/解釋新出現(xiàn)的數(shù)據(jù)，建模與模擬通過構(gòu)建數(shù)據(jù)之間的關(guān)聯(lián)可提高臨床研究人員對該新藥的整體認(rèn)知，更好地理解數(shù)據(jù)的生物學(xué)意義。在首次人體試驗研究中，首先通過建模的方式總結(jié)動物數(shù)據(jù)之間的關(guān)系，然后動物模型和人體模型通過放大因子建立聯(lián)系，預(yù)測人體的PK數(shù)據(jù)。

胡教授還通過兩個具體的案例介紹了建模與模擬在FIH試驗中的應(yīng)用；

案例1-首次人體劑量的預(yù)測，首先建立動物模型，通過不同方法由動物清除數(shù)據(jù)計算得到了藥物在人體內(nèi)的清除數(shù)據(jù)、分布容積，構(gòu)建了人體模型，接著預(yù)測了人體PK，同時研究了動物的給藥劑量、暴露量與藥效之間的關(guān)系，外推得到人體藥效，從而得到治療窗的下限，然后通過毒理學(xué)與暴露量之間的關(guān)系確定了人類治療窗的上限。

案例2-研究綜合疾病A的發(fā)病特征、致病因素和CPRC1（大分子創(chuàng)新藥）的作用機制進行模型化研究，利用模型與模擬的方法建立其在疾病A患者體內(nèi)的PK/PD模型，并與同類藥物Drug1比較，研究用非房室模型分析Drug1藥代特征，根據(jù)藥物原理，依次建立了二房室線性模型、二房室非線性模型、2-TMDD模型和TMDD模型，在對比曲線擬合度和參數(shù)性質(zhì)后，選擇了TMDD為最終模型，依據(jù)模型模擬的Biomarker1-時間曲線和Drug1的起效劑量可推薦CPRC1的給藥時間和劑量。

凡默谷技術(shù)總監(jiān) 陳濤

凡默谷技術(shù)總監(jiān)陳濤做了題為“PBPK模型在創(chuàng)新藥臨床研究中的應(yīng)用”的報告。該報告主要從PBPK模型簡介和法規(guī)監(jiān)管部門應(yīng)用概述講解出發(fā)，簡單闡述了建模與模擬技術(shù)特別是PBPK建模在新藥研發(fā)流程中的具體應(yīng)用，并概述了FDA采用PBPK模型開展的一系列監(jiān)管審評工作

隨后，列舉了三個應(yīng)用案例，包括基于藥物理化數(shù)據(jù)、體外微粒體數(shù)據(jù)和動物體內(nèi)PK數(shù)據(jù)進行建模，預(yù)測藥物的首次人體PK，并指導(dǎo)臨床試驗設(shè)計。在采用后續(xù)獲得的人體PK數(shù)據(jù)優(yōu)化和驗證模型后，并進一步用于食物效應(yīng)、臨床有效劑量、劑量爬坡的預(yù)測；

第二個案例是通過PBPK模型建立新生兒器官移植患者的PBPK模型，并用于該人群臨床給藥劑量方案的評估與確證，以輔助支持藥物的法規(guī)注冊申請；

第三個案例則是利用動物DDI的體內(nèi)數(shù)據(jù)、藥物體外理化與轉(zhuǎn)運體數(shù)據(jù)進行建模與驗證，進一步預(yù)測中藥-小分子化藥聯(lián)合用藥的PK變化。

陳濤最后指出，隨著計算機技術(shù)的發(fā)展以及理論知識的深入研究，當(dāng)前PBPK模型已經(jīng)廣泛應(yīng)用到藥物研發(fā)的各個階段。伴隨著學(xué)科的建設(shè)與發(fā)展，PBPK等計算機模擬技術(shù)也必將在藥物研發(fā)中占據(jù)重要作用，將于體外實驗、體內(nèi)研究齊頭并進，共同輔助于新藥研發(fā)。

此外，本屆會議還開設(shè)了以下專題討論：BE常見不等效原因，抗腫瘤藥物早期臨床試驗劑量探索的問題與挑戰(zhàn)，藥物心臟毒性試驗的設(shè)計與實施。

致謝：本報道的部分相片來自宣武I研會。