什么是DILIsym?
DILIsym是一款定量系統(tǒng)毒理學(xué)(QST)商業(yè)軟件,用于預(yù)測和解釋化合物潛在的藥物性肝損傷(Drug-Induced Liver Injury, DILI)。在開展首次人體試驗FIH或開展臨床藥物性肝損傷試驗之前預(yù)測該化合物的DILI風(fēng)險,從DILI的角度篩選最有可能成功的候選藥物或指導(dǎo)決策;預(yù)測不同給藥劑量或不同給藥方案下的DILI風(fēng)險,指導(dǎo)給藥劑量的選擇;提高申辦方與法規(guī)監(jiān)管機(jī)構(gòu)關(guān)于肝毒性問題溝通的信心,從而讓受試者更少,更安全。
截止到2022年底,采用DILIsym建模提交給FDA等法規(guī)機(jī)構(gòu)的項目已達(dá)33個。
藥物等模型參數(shù)的輸入界面
法規(guī)申報中,何時使用DILIsym?
DILIsym 模型架構(gòu)
DILIsym模擬軟件預(yù)測肝毒性是通過整合化合物在肝臟中的暴露、藥物性肝損傷DILI涉及的機(jī)制、受試者個體間變異三個方面的相互作用來實現(xiàn)的。
DILIsym包括了主要肝細(xì)胞(如肝細(xì)胞、Kupffer細(xì)胞)、膽管細(xì)胞(膽管上皮細(xì)胞)、細(xì)胞內(nèi)生化系統(tǒng)(如線粒體功能)和化合物在全身的動力學(xué)(如藥物的分布與代謝)。通過大量的公開文獻(xiàn)數(shù)據(jù),DILIsym軟件建立可代表小鼠、大鼠、狗和人的生理、生化過程的模型。通過SimPops虛擬群體功能,還可考察個體間變異。
通過DILIsym的圖形界面操作,可設(shè)置新的模擬試驗,包括化合物、給藥劑量、給藥頻率、持續(xù)時間、機(jī)制和物種等信息。可以開展個體或群體的模擬。模擬結(jié)果除了在軟件中顯示外,還可導(dǎo)出到其他軟件做進(jìn)一步分析;也可使用命令行運(yùn)行模擬計算,從而作為流線型工作流中的一部分。
DILIsym 建模軟件的功能包括
DILIsym 人模型:通過多維度的參數(shù)來表征人體的生理,以評估候選藥物在人體發(fā)生DILI的風(fēng)險。通過整合候選藥物的PK和PD信息,預(yù)測肝臟酶水平(如丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶)、其他臨床變量(如膽紅素、凝血酶原時間、INR)以及組織器官的特性(如肝臟重量、GSH含量) 隨時間變化的曲線。藥物作用下游機(jī)制的其它假說也可進(jìn)行研究,包括活性氧/氮的增加、ATP的利用、肝細(xì)胞的直接壞死和膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)體的抑制。
DILIsym 犬模型:通過多維度的參數(shù)來表征比格犬的生理,以評估候選藥物在犬體內(nèi)發(fā)生DILI的風(fēng)險。
DILIsym 大鼠模型:通過多維度的參數(shù)來表征SD大鼠的生理,以評估候選藥物在大鼠體內(nèi)發(fā)生DILI的風(fēng)險;可以整合化合物的PK與PD信息以預(yù)測肝臟生物標(biāo)志物水平隨時間的變化曲線。
DILIsym 小鼠模型:通過多維度的參數(shù)來表征C57B1/6小鼠的生理,以評估候選藥物在小鼠體內(nèi)發(fā)生DILI的風(fēng)險;可以整合化合物的PK與PD信息以預(yù)測肝臟生物標(biāo)志物水平隨時間的變化曲線。
轉(zhuǎn)化研究:將化合物的體外、小動物和大型動物數(shù)據(jù)可整合到DILIsym單一平臺上,從而更好地為項目推進(jìn)決策提供依據(jù),包括實驗設(shè)計、分析方法選擇和采樣時間。
虛擬群體SimPops模型:通過SimPops可產(chǎn)生不同的虛擬個體(包括人、犬、大鼠、小鼠),這些個體包括了影響DILI的潛在生物化學(xué)和機(jī)制因素的變異,其中人體模型的數(shù)據(jù)是最多的。
群體變異參數(shù)的設(shè)置選項
主要用途/優(yōu)勢
預(yù)測化合物在人、犬、大鼠、小鼠的DILI風(fēng)險;
評估給藥方案對潛在DILI的影響,并調(diào)整給藥方案降低DILI風(fēng)險;
追蹤導(dǎo)致潛在DILI風(fēng)險的機(jī)制;
跨種屬DILI機(jī)制的差異;
識別與DILI風(fēng)險相關(guān)的非標(biāo)準(zhǔn)的機(jī)制性安全生物標(biāo)志物;
整合非臨床和臨床數(shù)據(jù),促進(jìn)最大限度地使用研發(fā)數(shù)據(jù);
自定義SimPops參數(shù)以反映臨床受試者的變異特征;
根據(jù)潛在的DILI篩選候藥物。
美國Simulations Plus:全球領(lǐng)先的生物模擬軟件開發(fā)與服務(wù)商
Simulations Plus創(chuàng)立至今近三十載,為全球客戶提供用于藥物發(fā)現(xiàn)、藥物開發(fā)、臨床研究、法規(guī)監(jiān)管申報的模型引導(dǎo)的藥物研發(fā)軟件和相應(yīng)的咨詢服務(wù),涵蓋人工智能/機(jī)器學(xué)習(xí)、生理藥代動力學(xué)、定量系統(tǒng)藥理學(xué)/毒理學(xué)、群體PK/PD建模等。
凡默谷PharmoGo:制藥領(lǐng)域模擬軟件專業(yè)供應(yīng)與技術(shù)服務(wù)商
凡默谷是一家專注于模型引導(dǎo)的藥物研發(fā)MIDD軟件供應(yīng)與技術(shù)服務(wù)商,作為上海市專精特新中小型科技企業(yè),凡默谷始終秉承“提高中國創(chuàng)新藥與仿制藥的研發(fā)效率,造福中國患者”的使命,我們團(tuán)隊將不斷提升企業(yè)在MIDD領(lǐng)域的綜合實力,為制藥界同仁提供更優(yōu)質(zhì)的產(chǎn)品與服務(wù)!
部分企業(yè)用戶:
百濟(jì)神州、迪哲醫(yī)藥、和記黃埔、華領(lǐng)醫(yī)藥、濟(jì)民可信、豪森醫(yī)藥、維泰瑞隆、華東醫(yī)藥、京新藥業(yè)、臺灣中環(huán)、英矽智能InSilico、正大天晴、藥明康德、合全藥業(yè)、圣蘇新藥、康龍化成、新領(lǐng)先、上海醫(yī)藥集團(tuán)、碩迪生物、諾華Novartis 、羅氏Roche、賽諾菲Sanofi等。
部分醫(yī)院用戶:
北京協(xié)和醫(yī)院、北京醫(yī)院、北京大學(xué)第一醫(yī)院、北京大學(xué)第三醫(yī)院、中國人民解放軍總醫(yī)院、首都醫(yī)科大學(xué)安貞醫(yī)院、中日友好醫(yī)院、首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院、北京高博博仁醫(yī)院、上海兒童醫(yī)學(xué)中心、復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院 、復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院、復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院、上海中醫(yī)藥大學(xué)曙光醫(yī)院、上海市胸科醫(yī)院、江蘇省人民醫(yī)院 、浙江大學(xué)附屬一院 、浙江大學(xué)附屬二院、福建醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院、中山大學(xué)孫逸仙醫(yī)院、中南大學(xué)湘雅三院、濟(jì)南市中心醫(yī)院、蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院、吉林大學(xué)附屬第一醫(yī)院等。
法規(guī)部門:
CDE、中檢院化藥所、中檢院安評所、浙江藥檢院、湖北藥檢院、四川藥檢院、山東藥檢院、江蘇藥檢所、甘肅藥檢院、廣東藥檢所、上海藥檢所、北京藥檢所 、廈門藥檢院、內(nèi)蒙藥檢院、深圳藥檢院、廣西藥檢所、貴州藥檢所、湖南藥檢院等。
學(xué)術(shù)單位:
上海藥物所、醫(yī)科院藥物所、醫(yī)科院生技所、防化研究院、中國醫(yī)藥工業(yè)研究總院、國家上海新藥安全評價中心、國家成都新藥安全評價中心、深圳灣實驗室、臺灣財團(tuán)法人生物技術(shù)中心、臺灣財團(tuán)法人生物技術(shù)中心、臺灣財團(tuán)法人醫(yī)藥工業(yè)技術(shù)發(fā)展中心、中國藥科大學(xué)、沈陽藥科大學(xué)、北京大學(xué)、復(fù)旦大學(xué)、山東大學(xué)、上海中醫(yī)藥大學(xué)、北京中醫(yī)藥大學(xué)、天津中醫(yī)藥大學(xué)、中南大學(xué)、中山大學(xué)、首都師范大學(xué)、中國醫(yī)科大學(xué)、中國醫(yī)藥大學(xué)、陸軍軍醫(yī)大學(xué)、石河子大學(xué)等。
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DILIsym 包含的機(jī)制
DILIsym基于以下的理念進(jìn)行開發(fā),通過化合物(母藥和/或代謝產(chǎn)物)在肝臟中的暴露從而引起各自內(nèi)在的毒性機(jī)制來描述可能產(chǎn)生的DILI。目前包括的機(jī)制有:
這些機(jī)制單獨或聯(lián)合作用可導(dǎo)致肝細(xì)胞凋亡或壞死。肝細(xì)胞壞死釋放損傷相關(guān)分子模式(DAMP)分子,能夠激活先天免疫細(xì)胞(如Kupffer細(xì)胞)。活化的免疫細(xì)胞將產(chǎn)生介質(zhì),可用于擴(kuò)增正在進(jìn)行損傷的細(xì)胞和/或促進(jìn)肝臟的再生。免疫細(xì)胞也可能由于持續(xù)的炎癥過程而積累。此外,上述因素可能也會為適應(yīng)性免疫反應(yīng)的發(fā)展提供環(huán)境。
DILIsym還包括多個導(dǎo)致DILI的機(jī)制,包括受化合物的暴露影響的細(xì)胞內(nèi)生化系統(tǒng)(如線粒體、膽汁酸、活性氮/氧)、肝細(xì)胞和膽管細(xì)胞生命周期、先天免疫反應(yīng)的激活。DILIsym可以輸出包括細(xì)胞死亡時肝細(xì)胞釋放的生物標(biāo)志物及總膽紅素的增加,以反映由于肝細(xì)胞損失或直接的膽紅素的作用酶/轉(zhuǎn)運(yùn)體復(fù)合效應(yīng)導(dǎo)致的肝功能損傷。還可輸出新興生物標(biāo)志物(如GLDH, miR-122, CK-18),開展新的機(jī)制研究。SimPops模型可考察個體間變異性對DILI的影響。
線粒體毒性機(jī)制
由于線粒體負(fù)責(zé)細(xì)胞ATP的大部分合成,線粒體功能的損傷在DILI中可發(fā)揮重要的作用。破壞任何ATP的合成都會導(dǎo)致ATP水平降低,引發(fā)其它細(xì)胞生化過程的紊亂,最終導(dǎo)致細(xì)胞壞死。母藥及其代謝物可能以多種方式破壞ATP的產(chǎn)生,最常見的是通過解偶聯(lián)減少線粒體蛋白濃度梯度,抑制電子傳輸鏈通量,或直接抑制ATP的合成?;钚匝?氮(ROS/RNS)產(chǎn)生的增加也能減少ATP的合成。
此外,還開發(fā)了體外線粒體呼吸和ATP生成模型(MITOsym?),該模型可以與體外線粒體試驗檢測結(jié)果直接比較。用于確定MITOsym的細(xì)胞參數(shù)包括耗氧率(OCR)和細(xì)胞外酸化率(ECAR),ETC活性和糖酵解功能的變化。
膽汁酸機(jī)制
膽汁酸是調(diào)節(jié)脂質(zhì)平衡和細(xì)胞功能的重要調(diào)節(jié)分子。然而,當(dāng)它們在肝細(xì)胞中淤積時,會產(chǎn)生毒性作用。抑制肝臟外排轉(zhuǎn)運(yùn)體,如BSEP、MRP3或MRP4,可能會導(dǎo)致膽汁酸超出生理濃度,進(jìn)而導(dǎo)致肝臟毒性。該模型中膽汁酸生物化學(xué)包括與肝臟毒性有關(guān)的特定膽汁酸的動態(tài)變化,包含了膽汁酸的合成、吸收、再循環(huán)和流出。藥物介導(dǎo)的膽汁酸的動態(tài)變化可以增加細(xì)胞內(nèi)的膽汁酸,繼而產(chǎn)生肝臟毒性。并對波生坦等典型化合物進(jìn)行了模擬,以完善該模型,確保膽汁酸毒性的模型表現(xiàn)與現(xiàn)有數(shù)據(jù)一致。
活性氮/氧機(jī)制
化合物及其穩(wěn)定或活性代謝物可通過減少細(xì)胞抗氧化劑、化合物直接介導(dǎo)或活性代謝物介導(dǎo)的相互作用等機(jī)制,導(dǎo)致肝細(xì)胞中活性氧/氮(ROS/RNS)產(chǎn)生的增加。ROS/RNS的輕微增加可觸發(fā)caspase酶的激活,引發(fā)caspase介導(dǎo)的肝細(xì)胞凋亡。ROS/RNS的大量增加可誘導(dǎo)肝細(xì)胞ATP的降低,進(jìn)而破壞其它細(xì)胞生化過程(如線粒體電子傳遞鏈活性,膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)),最終導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死。在DILIsym中,ROS/RNS可以在肝臟的任何區(qū)域產(chǎn)生并擴(kuò)散到相鄰區(qū)域
先天免疫機(jī)制
先天性免疫反應(yīng)包括巨噬細(xì)胞(Kupffer)和肝竇內(nèi)皮細(xì)胞(LSEC)群。巨噬細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的免疫調(diào)節(jié)分子已被證明可以改變動物模型和患者的肝毒性。
肝細(xì)胞生命周期機(jī)制
DILIsym對單個肝細(xì)胞(壞死、凋亡和有絲分裂)進(jìn)行了明確的跟蹤,可以與組織學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行比較。成熟的和年輕的肝細(xì)胞被分開包括在內(nèi),因為它們可能有不同的壞死和凋亡率,而且無生命力的細(xì)胞會以特定的半衰期被清除。
臨床生物標(biāo)志物輸出機(jī)制
DILI的主要臨床指標(biāo)包括許多生物標(biāo)志物,其中很多包含在DILIsym中。DILIsym包括經(jīng)典的血清生物標(biāo)志物,如谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、膽紅素(總、偶聯(lián)和未偶聯(lián))和凝血酶原時間。DILIsym還包含了DILI的新興生物標(biāo)志物,如HMGB1、細(xì)胞角蛋白18 (K18)、山梨醇脫氫酶(SDH)、精氨酸酶-1 (Arg-1)和micro-RNA 122 (miR-122)。
DILIsym還包括許多其他有助于評估肝損傷水平的關(guān)鍵機(jī)制的輸出,如活肝細(xì)胞的比例、肝臟中三磷酸腺苷(ATP)和谷胱甘肽(GSH)的水平,以及各種PK輸出?;罡渭?xì)胞的比例隨著時間的推移而被輸出,反映了肝細(xì)胞的凈損失和再生。結(jié)合底層模型的機(jī)制,DILIsym可以預(yù)測給定ALT曲線對應(yīng)的肝細(xì)胞損失。
群體模擬SimPops
SimPops群體模擬用于解釋個體間變異,包括影響DILI的潛在生物化學(xué)和機(jī)制因素的變異。可通過設(shè)置數(shù)個重要的個體間參數(shù)的變異性來考察導(dǎo)致DILI的潛在影響。包括谷胱甘肽基線水平、細(xì)胞對氧化應(yīng)激的反應(yīng)、肝細(xì)胞恢復(fù)速度、炎癥等。SimPops中的藥物特異性包括代謝和分布參數(shù)的變異性。
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應(yīng)用案例1:評估候選藥物的DILI風(fēng)險
艾爾建公司的Ubrogepant(候選藥物)與Telcagepant(臨床上有DILI)和MK-3207(臨床上有DILI)化學(xué)結(jié)構(gòu)上很相似,申報方想考察Ubrogepant在臨床上是否有DILI風(fēng)險,DILIsym評估這三種化合物引起肝毒性的可能性,涉及的機(jī)制包括線粒體功能損傷、膽汁酸穩(wěn)態(tài)的破壞和氧化應(yīng)激的定量評估,以及肝細(xì)胞和肝細(xì)胞內(nèi)劑量依賴藥物暴露的評估。DILIsym成功模擬了Telcagepant和MK-3207在臨床試驗中使用的給藥方案下的肝毒性。相比之下,DILIsym預(yù)測在Ubrogepant治療期間不會產(chǎn)生肝毒性,即使每日給藥劑量高達(dá)1000 mg (推薦臨床給藥劑量100 mg)也是安全的。DILIsym的模擬結(jié)果作為FDA批準(zhǔn)Ubrogepant上市的科學(xué)依據(jù)之一,且藥品說明書中無藥物肝損傷的警告。此外,另一個公司Bioheavn也開展了Rimegepant和Zavegepant兩個CGRP受體拮抗劑的DILI評估,模擬結(jié)果表明這兩個候選藥物無肝毒性,后來輝瑞公司以110億美元的價格從Bioheavn公司收購了CGRP項目線。
部分參考文獻(xiàn):Mechanistic Investigations Support Liver Safety of Ubrogepant.
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其他應(yīng)用案例:
預(yù)測并比較lixivaptan(候選藥物)和tolvaptan(臨床上有DILI)的藥物性肝損傷,并將預(yù)測結(jié)果作為IND申報資料的一部分并提交給FDA。
引起remdesivir, tolvaptan, pexidartinib, TAK-875肝毒性風(fēng)險的機(jī)制分析。
比較幾種大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的肝臟安全機(jī)制,作為solithromycin新藥申請的依據(jù)。
鑒定Entolimod和GGF2肝臟安全性的生物標(biāo)志物分析。
指導(dǎo)新型抗生素候選藥物BAL30072的劑量優(yōu)化。
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視頻 | 藥物性肝損傷評估軟件DILIsym在新藥研發(fā)中的應(yīng)用